La película se desarrolla más de una década después de los eventos de la primera entrega. Jake Sully (Sam Worthington) y Neytiri (Zoe Saldana) han construido una familia y están luchando por proteger a los Na'vi y su hogar en Pandora. La historia sigue a la pareja y sus hijos mientras enfrentan nuevos desafíos y amenazas en su lucha por preservar su cultura y su planeta.