Phim bắt đầu với cuộc hành trình của Indiana Jones, một nhà khảo cổ học nổi tiếng, đang trên đường tìm kiếm chiếc Ark của sự sống. Trong khi đó, chính phủ Đức Quốc xã cũng đang tìm kiếm chiếc rương này để sử dụng sức mạnh của nó cho mục đích chiến tranh.
